随着基因组学和分子生物学技术的快速发展，越来越多的罕见病相关致病基因及其突变位点被发现，为罕见病的诊断和治疗带来了新的希望。然而，由于罕见病的异质性和复杂性，如何在专利申请中清楚有效地证明基因突变与疾病的确切关联，并满足专利法的要求，成为相关技术人员面临的重要挑战。

　　相关专利申请面临的挑战

　　罕见病是指在人群中发病率极低的疾病，这些疾病往往是由遗传因素引起的，可能涉及单个基因的突变，或多个基因突变引起的复杂相互作用。罕见病具有异质性、晚发性等特点，临床发现、确诊难度大，导致仅凭借临床症状难以准确判定疾病并进行治疗。因此，从检测基因突变的角度对罕见病进行孕前筛查和疾病诊断是具有临床应用价值的。

　　由于罕见病种类繁多，每种疾病可能涉及不同的基因或同一基因上的不同遗传位点。为了确定特定罕见病的遗传位点，通常需要通过基因检测和遗传学研究来识别。对于特定的罕见病，部分基因已被证明与该疾病相关，但并不是基因上的任何位点的突变均会致病，健康人员也会携带多态性位点。即，并非位于相关基因上的所有遗传基因的突变均具有致病性。

　　我国专利法第二十六条第三款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准；第二十六条第四款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。上述法条要求专利申请中提供足够的数据，保证专利中发明内容公开充分，权利要求得到说明书的支持。第二十二条第四款规定，实用性，是指该发明或者实用新型能够制造或者使用，并且能够产生积极效果。

　　基因的复杂性导致同一疾病可能由许多相关基因或位点的突变引起。由于疾病的病例和病症之间错综复杂的关系，在遗传病的发生、发展过程中，往往伴随着许多基因的异常，通过样本筛选、测序和PCR验证，往往能找出若干个具有显著差异的基因，而找出相关差异基因仅仅只是初步的结果，这些差异基因并非都可以作为筛查、诊断的分子标志物。因此，若仅从一个家系的基因数据就得出突变位点能够作为检测疾病的标志物的结论，并没有其他数据验证，对于本领域技术人员而言，该技术方案的技术效果无法预期，说明书也没有具体数据能够用于证明其能够达到相应的技术效果，即无法满足上述法条的要求。

　　因此，为了符合以上规定，对于罕见病新的致病位点的检测方法及产品专利，专利审查过程中往往要求申请人在申请文件中证明该新的致病位点与疾病之间的确切相关性，如在申请文件中提供多个家系而非单一家系的实验数据。

　　但在研发实践中，罕见病新致病位点的发现通常是来源于某一家系，基于对该家系中成员间的基因型数据，通过临床诊断和数据库比对等手段，锁定特定位点和突变类型。而对于上述从某一特定家系的基因测序数据中发现的新突变位点，由于病例数量过少，比如只在一个家系中发现相关突变，难以满足上述法条的要求，证明突变位点与疾病确切相关。

　　做好专利申请前的数据准备

　　鉴于基因的复杂性，笔者认为，可以在实验设计之初就将多家系突变位点测试实验纳入到科研工作中。如果在多家系测试中均取得了较好结果，则该突变位点的检测方法及产品专利将会更好地满足专利法的相关规定。例如，在专利（公告号：CN118440947B）的实施例中，至少记载了2个相关家系的试验数据。在试验的整体流程中，发明人从第一家系中筛选获得突变位点，并在第二家系中完成了该突变位点的验证。

　　因此，笔者认为，对于罕见病致病位点相关的专利申请，在实践中可遵循“方法构建→方法验证”的逻辑。先从一个家系的数据中获得致病位点，再通过另外家系的数据确认获得致病位点的真实有效性。

　　但由于罕见病的患者人数少、发病概率低、临床数据收集难度大，收集足够的临床数据往往是困扰申请人的难题。

　　笔者认为，如下思路可供选择：在发现致病位点及致病突变类型后，从现有的基因数据库中挖掘出潜在的在该位点发生相同突变的个体，若该个体在数据库中记载有与此类罕见病对应的临床表现，则该个体的数据可被记载在说明书中用于支持致病位点。考察该家系中是否存在新生婴儿或其他此前未检测的成员，进一步收集数据作为验证数据，从而使说明书满足公开充分的要求。

　　综上所述，罕见病的遗传学研究和专利申请是一个复杂且充满挑战的领域。技术的进步和数据的积累，有望提高罕见病的诊断准确性和治疗效率。同时，专利申请过程中对于突变位点与疾病关系的明确证明，是确保专利申请的技术方案可行性和有效性的关键。通过多家系验证、数据库挖掘和临床数据的综合分析，可以为此类专利申请提供更加坚实的科学基础，使得专利申请能够满足授权条件，进而实现申请人/发明人工作的价值和利益。笔者仅以此文为罕见病遗传学领域的研究和专利申请提供一些粗浅的想法和建议，以期最大程度地实现其工作价值。（作者：陈秉松 路秀丽 董文倩）