寒风呼啸，凛冬已至，为了抵抗感冒的侵袭，人们总结出很多“防感冒妙招”：或是早睡早起，生活规律；或是坚持锻炼，增强代谢；或是勤洗手多消毒，保护口鼻卫生，当然也少不了治疗细菌感染的终极武器——抗生素。

　　人类发现的第一个抗生素——青霉素，也就是盘尼西林，是化学药物治疗的开端。时至今日，抗生素已经发展成为一个“人丁繁盛”的药物大家族，一图了解关于常见抗生素的分类：

图1 常见抗生素分类

　　在这些抗生素中，“BETA-内酰胺类抗生素”种类尤其繁多，在治疗上呼吸道感染疾病时最常使用，也最为人们所熟知，各种“头孢”“西林”的名字经常出现在急诊科的处方单上，感冒了吃点头孢已经是众所周知的常识，这种抗生素的共同特点是有一个BETA-内酰胺环：

图2 青霉素和头孢化学结构示意

　　BETA-内酰胺类抗生素的“抗菌杀手锏”与细菌胞质膜上的PBPs蛋白结合，破坏细菌的细胞壁，使细胞膨胀、裂解而死亡，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受影响，所以对于大多数人来说，它专门杀死细菌而不伤害人体细胞，是非常安全的。

　　通过在Inspiro中国知识产权大数据与智慧服务系统中查询BETA-内酰胺类抗生素相关的中国授权专利，可以看到专利申请量随时间的推移而变化的趋势，在2005-2015的十年间增长迅速，达到了一个高峰：

图3 BETA-内酰胺类抗生素专利申请量随年份变化趋势图

　　如果细分BETA-内酰胺类抗生素的三个种类，可以看到数量最多的是头孢类，其次是青霉素类：

图4 不同种类抗生素专利申请量随年份变化趋势图

　　虽然BETA-内酰胺类抗生素对大多数人都很安全，但对过敏体质的人来说就不是这样了。青霉素可能引起四种类型的超敏反应，其中Ⅰ型超敏反应的过敏性休克最为严重，发生率约在0.4~1.5/万，死亡率约在0.1/万。Ⅰ型超敏反应与遗传因素显著相关，第5、第11号染色体上一些基因的突变会导致过敏反应。

　　青霉素过敏的原因是BETA-内酰胺环的结构容易断裂，青霉素降解，变成青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物，对于过敏体质的人来说，这些都是“变应原”，人体接触后5至8天就会产生记忆（进入“致敏状态”），这个记忆会维持几个月甚至更长时间。如果不再接触到“变应原”，记忆会慢慢淡忘（致敏状态逐渐消失），但如果在消失之前，人体再次接触到了“变应原”，就可能会在几秒钟之内迅速发生过敏反应，肥大细胞或嗜碱性粒细胞会大量释放组胺、前列腺素等生物介质，它们使毛细血管迅速扩张，血管通透性增强——人体内有很多毛细血管，但并不是“全天营业”的，在正常情况下只有20%左右开放，80%左右闭合，微血管们互相轮流交替地工作——血管如同一个复杂的管道系统，血液如同其中的水流，当所有管道都打开时，人体内的这点“水流”根本不够用，光是肝毛细血管全部开放，就足以能容纳全身的血液了，于是，大量的血液淤滞在扩张的小血管内，全身血液循环“断流”难以为继，最终导致休克。

　　虽然青霉素过敏是由于“身体记忆”导致的，但有些人即使在第一次注射青霉素的时候也会发生过敏，这可能是因为之前使用过被青霉素污染的器械，或者吸入过空气中的青霉菌孢子，在不知不觉中完成了“第一次接触”。过敏性休克的抢救主要使用肾上腺素，在专利中也有体现：

图5 用于抢救的肾上腺素相关专利

　　头孢类抗生素相比青霉素更安全一些，过敏多表现为皮疹、荨麻疹等，休克比较少见。对青霉素过敏的人，约有5%~10%对头孢菌素也过敏。由于头孢抗菌谱广，日常使用广泛，所以不良反应报告在药物中占比也较大。根据国家药品监督管理局发布的2019年药品不良反应报告，抗感染药不良反应报告数量排名前3位的药品类别分别是头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类。

　　万物相克，魔道相长。随着BETA-内酰胺类抗生素的普遍使用，细菌也在进化自己的“抵抗机制”，对抗生素产生耐药性。例如，有一些金黄色葡萄球菌改变了PBPs蛋白的结构，使抗生素难以与之结合，药效下降甚至无效。近些年来，耐药菌相关的授权专利数量也是逐步攀升的：

图6 耐药菌相关的授权专利数量随年份变化趋势图

　　作为冬季抵抗呼吸道感染性疾病的常用药物，BETA-内酰胺类抗生素拯救过无数人的生命，却也存在着潜在的风险，只有谨慎合理地加以使用，尽量避免不良反应和耐药菌的产生，那么它就是寒风里的守护者。（作者：吴秋颖）

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　　吴秋颖，毕业于吉林大学白求恩医学部，任职于知识产权出版社有限责任公司。

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